尽管现在针对KIT基因突变的靶向治疗已经给胃肠间质瘤（GIST）患者带来显著生存改善，但仍有相当一部分患者面临着耐药和难治的困境。在耐药的多种机制中，活性构象导致的结合障碍无法使用传统的Ⅱ型酪氨酸激酶抑制剂（TKI）解决，而阿伐替尼作为Ⅰ型TKI为之提供了可行方案。本期“GIST精准诊疗新视角专栏”有幸邀请到中山大学附属第一医院黄绍清医生、石一航医生为大家分享一例阿伐替尼三线治疗复发难治性GIST获得部分缓解（PR），后经七线治疗再次获得PR的循证医学实践经典病例，并邀请中山大学附属第一医院张信华教授对该病例进行深入剖析，探讨GIST诊疗新思维。 病史 患者女，54岁，因“确诊GIST 1年余，为行手术治疗”，于2019年2月入院。患者2017.12在当地医院检查发现“盆腔囊实性占位，约10*7.9cm；肝内多发低密度灶，较大者约1.63*1.48cm”。行穿刺活检后病理结果为 “GIST，CD117（+），SDHB（+），Vimentin（+）， Dog-1（+），Ki67约40+%”，基因检测结果为“KIT Ex9 A502 Y503dup及NOTCH1 EX14 G782A 突变”。因考虑无手术指征，于2017.12.28开始服用“伊马替尼 400mg QD”治疗。因肿瘤缩小不明显于2018.2伊马替尼增量至600mg QD，每隔3个月规律复查，肝内结节无明显增大，盆腔肿物较前缩小。 辅助检查 临床诊断 小肠GIST伴肝脏多发转移。 图1 治疗经过 图2 患者经两次阿伐替尼治疗后均获得PR 该患者于当地医院诊断为GIST，KIT外显子9突变，经伊马替尼新辅助治疗后肿瘤缩小，后在我院行腹腔镜辅助姑息性空肠GIST切除并空肠部分切除，术后病理诊断为小肠GIST伴肝脏多发转移。术后恢复可，但因伊马替尼耐药并肿瘤进展，遂开始服用舒尼替尼。服用40天后复查CT提示肿瘤进展，因此于2019.12.25参加阿伐替尼临床试验，起始剂量300mg QD，于2020.1.29减量至200mg QD，2020年2月复查CT提示PR。可以看到，该患者在伊马替尼、舒尼替尼耐药后应用阿伐替尼还是有显著获益的，服用约2个月即获得PR，且获益时间长达7个月（图2）。后复查CT提示“肝转移瘤较前增多、增大”，遂脱组。后续恢复伊马替尼，并联合射频消融。但不到一个月复查CT提示余肝多发转移瘤部分较前稍增大，患者转服瑞戈非尼。2021.3.10复查CT提示肿瘤进展，之后换用安罗替尼和瑞派替尼，均在一个月后再次进展，考虑患者既往应用阿伐替尼疗效较好，遂于2021.6.2再次应用阿伐替尼300mg QD治疗。1个月后复查CT提示PR（图2）。因贫血等不良反应，后续减量至200mg QD。阿伐替尼治疗4个月余，2021.10.18复查CT提示肝多发转移瘤较前增多、增大，考虑患者肿瘤异质性和侵袭性很高，遂后续联用瑞戈非尼。 该患者较为特殊，首诊即为小肠间质瘤合并肝脏及腹腔多发转移，且原发肿瘤基因突变位点位于KIT外显子9。这类GIST发病比例不高，约10%左右，但往往生物学行为趋于高度恶性，所以该患者从首诊到多线耐药的时间不长，约三四年。但这个患者特别坚强、乐观，非常配合治疗，参加阿伐替尼临床试验，对于后线治疗也积极尝试。总体而言，该患者一线、二线治疗后进展，加入NAVIGATOR中国桥接研究后经阿伐替尼三线治疗获得半年左右的PR，之后又出现局部进展，二次基因检测发现继发KIT外显子17突变。 需要注意的是，早在三线阿伐替尼治疗前患者就已经进行了基因检测，但由于临床试验的保密要求，我们并不知道具体的突变情况。在患者疾病进展出组后再次进行了基因检测，才明确患者在KIT外显子9突变的基础上继发了KIT外显子17突变。由于穿刺活检取样的局限性，以及患者后续多线治疗进展，尚不能确定KIT外显子17突变是不是治疗耐药或者有效的原因。阿伐替尼进展后患者应用过瑞戈非尼、安罗替尼、瑞派替尼，但均快速进展，结合前面阿伐替尼治疗有过一段时间的瘤控，于是在七线治疗再次应用阿伐替尼，然后看到了非常可喜的结果，一个月后患者达到PR。虽然缓解时间较短，但对患者来讲，是短暂的生命希望。 目前，阿伐替尼已在中国获批用于治疗携带PDGFRA外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可切除性或转移性GIST成人患者。但实际上，从作用机制及临床试验数据来看，部分KIT外显子17、18活化环继发突变的患者同样能从阿伐替尼中获益。希望后续能进行相关的临床研究以明确能够从阿伐替尼中获益的人群，让这部分KIT外显子17、18活化环继发突变的患者多一种治疗选择。而且，我们知道，多线治疗进展的GIST患者基因突变往往存在高度异质性，这是造成肿瘤快速耐药的重要原因。其实阿伐替尼不仅在新辅助治疗和一线治疗中具有显著疗效，对于四线和后线治疗患者仍具有良好的抗肿瘤活性：在NAVIGATOR中国桥接研究中，阿伐替尼治疗四线和后线患者的总缓解率（ORR）为17%，使其成为这些人群的潜在治疗选择。不仅如此，2021 CSCO GIST诊疗指南也推荐阿伐替尼用于转移性GIST的四线治疗。 在临床实践中，医生应不断总结真实世界经验，优化患者管理，充分发挥阿伐替尼的优势和作用。例如，阿伐替尼的标准给药方案是300mg/d，持续治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。当出现不可耐受的不良反应时，应尽量提前干预，如有必要可基于患者特点结合阿伐替尼剂量调整进行处理，比如从300mg降至200mg。在实际临床应用中，我们发现几乎没有患者不能耐受阿伐替尼治疗，而且随着服药时间延长，患者对阿伐替尼的耐受性会越来越好。 尽管GIST已有多种靶向药物获批，但治疗选择依然太少，其他瘤肿中应用的免疫治疗、生物治疗等方法在GIST中未取得突破性进展，且GIST对传统的化放疗不敏感，因此对于GIST的治疗探索主要围绕在靶向治疗。所以，临床医生更应该充分用好手中的靶向治疗药物，再结合手术、介入、消融等局部治疗方法，给患者创造最有可能获益的机会。在这个过程中，靶向药物如何去使用，是序贯使用、联合使用、基于基因分型去使用等，值得每一位临床医生去研判和思考。覆盖不同优势抑制位点的靶向药物组合方案或许是未来晚期GIST治疗的研究趋势，我们也期待能够覆盖所有驱动基因位点的新型药物出现，以期给患者带来更长时间的生存获益。 张信华 教授 中山大学附属第一医院胃肠外科三科副主任 哈佛大学附属Dana-Farber癌中心和Brigham&Women's Hospital访问学者 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专家委员会委员 中国抗癌协会青年理事会理事 中国医师协会外科分会胃肠间质瘤专委会青委副主任委员 中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会委员兼副秘书长 国际胃癌协会（International Gastric Cancer Association）会员 广东省医师协会结直肠外科医师分会委员 广东省医疗行业协会消化外科分会委员 广东省健康管理学会胃肠病学专业委员会委员 广东省健康管理学会妇科肿瘤多学科协作专委会常委 编辑：Max 排版：游士治疗经过
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